Mechanisms of primary and secondary resistance to RET inhibitors in patients with RET-positive advanced NSCLC

Background: RET fusions are found in 1-2% of patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). Targeted therapy with RET inhibitors (RETi) significantly improved prognosis. Molecular mechanisms of resistance are still incompletely characterized. Methods: This multicentric retrospective study included 24 centres. Eligible pts had a RET+ aNSCLC, were treated with a RETi and had at least one molecular profile by next-generation sequencing (NGS), performed before and/or after RETi, on tissue and/or plasma samples. Primary resistance under RETi was defined as disease progression (PD) within 6 months of therapy. Results: 95 patients were included with 112 biopsies: 93 at baseline, 19 at PD. 17 patients had paired NGS (baseline and PD). Median age was 65 years (range 56-72);62% were female, 54% were never smokers, 17% had brain metastasis (BM) at diagnosis. 55 patients received pralsetinib, 36 selpercatinib, 4 other RETi. Overall, median PFS under RETi was 17.1 months (95%CI 12.6-28). Primary resistance to RETi occurred in 22 (23%) patients. Primary resistant versus durable responders to RETi had non-adenocarcinoma histology in 9% vs 46% (p=0.61), smoking history in 57% vs 40% (p=0.21), BM in 5% vs 21% (p=0.1), TP53 mutations in 37% vs 22% (p=0.23). KRAS G12V mutation and SMARCA4 alterations were found only in poor responders (4.5% vs 0%, p=0.2;and 25% vs 0%, p=0.04, respectively). Among biopsies at PD (N=19, 13 liquid and 6 tissue biopsies), 7/13 (54%) liquid biopsies failed due to insufficient ctDNA. In 12 evaluable pts, 3 (25%) acquired secondary RET mutations (2 G810S and 1 S904F), 3 (25%) had novel RET rearrangements (2 in intron 11, 1 RET-DOCK1, 1 RET-CSGALNACT2) and 3 (25%) pts had off-target alterations (2 MET and 1 MYC amplification). Three pts (25%) developed novel TP53 mutations, while 3 (25%) had no novel identifiable alterations at PD. Conclusions: SMARCA4 and KRAS co-mutations may have a role in primary resistance to RETi. Secondary RET mutations, novel RET rearrangements and MET/MYC amplifications were identified after treatment with RETi. More than half of pts had insufficient ctDNA at PD, making tissue biopsy essential to identify resistance mechanisms. Legal entity responsible for the study: Institut Gustave Roussy. Funding: Has not received any funding. Disclosure: V. Fallet: Financial Interests, Personal, Advisory Board: AstraZeneca, BMS, Takeda, Roche, Pfizer, Sanofi, Sandoz, Jansen;Financial Interests, Personal, Invited Speaker: AstraZeneca, BMS, Takeda, Pfizer, MSD;Financial Interests, Personal, Expert Testimony: GSK, Boehringer. C. Audigier-Valette: Financial Interests, Personal, Advisory Role: AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Ipsen, Eli Lilly, Novartis, Pfizer, and Roche. A. Russo: Financial Interests, Personal, Advisory Board: Pfizer, AstraZeneca, MSD, Novartis;Financial Interests, Personal, Writing Engagements: AstraZeneca, Novartis. A. Calles Blanco: Financial Interests, Personal, Advisory Board: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Roche, Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Bristol-Myers Squibb, Takeda, Sanofi;Financial Interests, Personal, Other, Speaker honoraria: Bayer;Financial Interests, Institutional, Research Grant, Drug-only for Investigator-initiated trial: Merck Sharp & Dohme. P. Iranzo Gomez: Financial Interests, Personal, Advisory Role: Bristol-Myers Squibb Recipient, F. Hoffmann, La Roche AG, Merck Sharp & Dohme, Boehringer Ingelheim, MSD Oncology, Rovi, Yowa Kirin, Grunenthal Pharma S.A., Pfizer. M. Tagliamento: Financial Interests, Personal, Other, medical writer: Novartis, Amgen;Financial Interests, Personal, Invited Speaker, travel/accommodation: Roche, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Takeda. L. Mezquita: Financial Interests, Personal, Advisory Board: Takeda, AstraZeneca, Roche;Financial Interests, Personal, Invited Speaker: Roche, BMS, AstraZeneca, Takeda;Financial Interests, Personal, Research Grant, SEOM Beca Retorno 2019: BI;Financial Interests, Personal, Research Grant, ESMO TR Research Fellowship 2019: BMS;Financial Interests, Institutional, Research Grant, COVID research Grant: Amgen;Financial Interests, Institutional, Invited Speaker: Inivata, Stilla. C. Lindsay: Financial Interests, Institutional, Principal Investigator: Roche, Amgen, BI;Financial Interests, Personal, Advisory Role: CBPartners, Amgen. S. Ponce: Financial Interests, Institutional, Principal Investigator: Merck Sharp and Dohme, F. Hoffmann-La Roche, Foundation Medicine, PharmaMar. Personal fees: Merck Sharp and Dohme, Bristol-Myers Squibb, F. Hoffmann-La Roche, Foundation Medicine, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Pfizer, Amgen, Celgene.;Financial Interests, Personal, Advisory Board: Merck Sharp and Dohme, Bristol-Myers Squibb, F. Hoffmann-La Roche, Foundation Medicine, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Pfizer, Amgen, Celgene.;Non-Financial Interests, Personal, Other: Merck Sharp and Dohme, Bristol-Myers Squibb, F. Hoffmann-La Roche. M. Aldea: Financial Interests, Personal, Invited Speaker, travel/accommodation: Sandoz. All other authors have declared no conflicts of interest.

Augmentation des délais de prise charge du cancer du poumon pendant la pandémie COVID-19 : expérience d’un centre de diagnostic rapide ambulatoire

Introduction En 2020, la COVID-19 a bouleversé l’organisation hospitalière avec un impact sur la prise en charge (PEC) de pathologies tumorales. L’objectif est d’évaluer l’impact du COVID-19 sur les délais de PEC du cancer du poumon (CP) dans un centre de diagnostic rapide ambulatoire qui a établi un parcours sécurisé lui permettant de rester ouvert durant les confinements. Méthodes Étude observationnelle rétrospective monocentrique, sur 2 périodes : période 1 (P1) (2016, avant COVID-19) et période 2 (P2) (2020, pendant COVID-19). Les patients dont le diagnostic de CP a été fait dans le centre à la suite de la 1ère consultation “opacité thoracique suspecte” (COTS) ont été inclus. Les délais de PEC ont été calculés selon la méthodologie de l’INCa avec 2 parcours individualisés selon le type de 1er traitement (chirurgie et chimio ±immunothérapie). Les caractéristiques populationnelles et les délais de PEC de P2 ont été comparés à P1. Résultats 227 et 293 patients ont été vus à la COTS à P1 et P2. Un CP a été diagnostiqué chez 118 (52%) et 145 (49,5%) patients à P1 et P2, respectivement (p=0,29). Les caractéristiques des patients étaient similaires entre les 2 périodes excepté le stade TNM. La proportion de stade localisé diagnostiqué en P2 était plus élevée qu’en P1 (43,5% versus 29,7%, p=0,02). Les délais de PEC sont résumés dans le tableau. Tous les délais de PEC ont significativement augmenté, qu’ils portent sur l’étape pré hospitalière (D1 et D6) ou sur l’étape intra-hospitalière (D3, D4 et D7, D9–12). Le parcours dont le 1er traitement était la chirurgie était celui dont l’allongement des délais était le plus significatif. Les 2 délais n’ayant pas augmenté entre P1 et P2 étaient le délai D4 à la proposition thérapeutique et le délai D8 d’accès à la biologie moléculaire. Le délai D5 d’accès au 1er traitement était augmenté entre P1 et P2 seulement pour la chirurgie (Tableau 1). Conclusion Alors que le centre de diagnostic est resté ouvert, les délais de PEC du CP ont été augmentés pendant la COVID-19. Les raisons sont multiples: réticence du patient à consulter, déprogrammation chirurgicale, accès aux plateaux techniques, redistribution des ressources humaines, effet rebond à la seconde vague…. L’allongement des délais a particulièrement impacté la PEC des CP de stades localisés, les plus curables. INCa. Étude sur les délais de prise en charge des cancers du sein et du poumon dans plusieurs régions de France en 2011, juin 2012.